И. С. Гущин
Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН
Аллерген-специфическая
иммунотерапия ведет свою историю с 1911 года, когда она была использована для
лечения поллиноза (сезонного аллергического ринита). Этот метод лечения состоит
во введении в организм пациента возрастающих доз водно-солевого экстракта того
аллергена, к которому у больного выявлена повышенная чувствительность и который
ответствен за клинические проявления заболевания. Целью лечения является
снижение чувствительности пациента к естественной экспозиции данного аллергена
— специфическая гипосенсибилизация. Именно под таким названием этот метод
существовал долгое время. С накоплением сведений о том, что в основе лечебного
действия этого метода лежат (преимущественно) иммунологические механизмы, его
стали именовать специфической (аллерген-специфической) иммунотерапией.
Поскольку введением аллергена достигается иммунологически (преимущественно)
опосредованное повышение «устойчивости» к действию антигена (аллергена), то в
этом было усмотрено сходство самой процедуры с вакцинацией, а аллергенных
экстрактов — с вакцинами. Поэтому в настоящее время довольно часто вместо
терминов «аллергенные экстракты» или «лечебные аллергены» стали использовать
термин «аллергенные вакцины» («аллерговакцины»). Не вдаваясь в обсуждение
оправданности и удачности подобных терминологических усовершенствований, эти
сведения следует привести лишь для того, чтобы практический врач был осведомлен
о смысле существующих терминов.
Со времени появления
аллерген-специфической гипосенсибилизирующей терапии (аллерген-специфической
иммунотерапии — СИТ) накоплен огромный опыт клинического применения СИТ. Она
стала одним из наиболее научно оправданных и широко используемых эффективных
методов лечения аллергических заболеваний, в первую очередь тех, которые
связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии.
Лечебные аллергены
На протяжении всей
истории существования клинической аллергологии для аллерген-специфической диагностики
и лечения использовали преимущественно препараты, получаемые экстракцией
водно-солевым раствором активных действующих начал из различного сырья
(растительного и животного происхождения), при контакте с которым возникают
аллергические болезни и реакции. Такие водно-солевые экстракты помимо
аллергенных содержат иные компоненты, которые отражаются на качестве препарата.
Поэтому аллергенные препараты подвергают специальной очистке, методы которой
все время совершенствуются. Важнейшая проблема качества аллергенных препаратов,
которая не решена до настоящего времени, заключается в их стандартизации [8].
На разных континентах и в разных странах существуют свои принципы и методы
стандартизации аллергенов. Понятно, что при таком подходе невозможно сопоставить
аллергенную активность препаратов разных производителей, а несовершенство
идентификации самих аллергенных начал в препаратах затрудняет сопоставление
аллергенной активности препаратов разных серий даже одного производителя.
Поэтому в настоящее время формируется общая всемирная стратегия стандартизации
аллергенных препаратов, предусматривающая обязательную стандартизацию
аллергенов по следующим трем признакам:
суммарная аллергенная активность;
биологическая активность;
содержание в препарате главных аллергенов в единице массы.
В европейских странах
суммарная аллергенная активность препарата стандартизуется по степени
вызываемой им кожной аллергической реакции (проба уколом) на чувствительных к
данному аллергену пациентах, соотнесенной с кожной реакцией на гистамин. Состав
аллергенного препарата характеризуют при помощи использования таких методов,
как изоэлектрофокусирование, электрофорез в додецилсульфате натрия —
полиакриламидном геле, IgE-иммуноблоттинг, перекрестный
радиоиммуноэлектрофорез. IgE-связывающие свойства препарата оценивают в реакции
торможения РАСТ (радиоаллергосорбентная техника). В настоящее время стало
принципиально возможным для разных производителей определять содержание в
препарате главных аллергенов, преимущественно ответственных за повышенную
чувствительность организма к сложному по составу аллергену. Для этой цели в
распоряжение разных стран передают международные референс-стандарты (ВОЗ),
содержащие известные количества соответствующих аллергенов.
Новые технологии
клонирования белковых молекул уже сейчас позволили получить многие важные
аллергены (аллергены пыльцы растений, постельного клеща, эпидермиса некоторых
животных, насекомых, ядов перепончатокрылых и пр.) в виде индивидуальных
рекомбинантных белков, имеющих сравнимую аллергенную активность с
соответствующими природными белковыми аллергенами. Такая новая технология
облегчит стандартизацию аллергенных препаратов, позволив строго количественно
определять главные аллергены в производственных сериях лекарственных форм.
Выпускаемые в настоящее
время отечественными производителями диагностические и лечебные аллергены
стандартизуют по содержанию в препарате единиц белкового азота, а их
аллергенную активность устанавливают по результатам кожного тестирования на
чувствительных к этому аллергену пациентах, но количественно не оценивают ни в
испытаниях in vitro, ни на пациентах. Понятно, что отечественная технология
получения и стандартизации аллергенов должна быть приведена в соответствие с
современным мировым уровнем, для чего необходимо обеспечение и выполнение
соответствующих национальных научно-технических программ.
Механизм СИТ
Чтобы представить себе
механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии, следует напомнить
основные патогенетические звенья аллергического процесса.
Классические и
распространенные проявления аллергии, которые подлежат СИТ, представлены
заболеваниями, связанными с образованием в организме аллергических антител,
принадлежащих к иммуноглобулину Е (IgE). В случае поступления во внутреннюю
среду организма аллергена последний фрагментируется в антиген-представляющих
клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками
Т-клеткам-помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль Th2-клеток. Этот профиль
характеризуется продукцией клетками таких цитокинов, как интерлейкин (IL)-4,
IL-13 и IL-5, но не IL-2 или интерферон (IFN)-γ. Th2-клеточный профиль имеет
отношение к гуморальному иммунному ответу и, в частности, к IgE-ответу.
Th1-клеточный профиль характеризуется продукцией клетками IFN-γ и IL-2, но не
IL-4, IL-13 или IL-5. Между Th1- и Th2-клетками существуют реципрокные
отношения, и IFN-γ (цитокин Th1-клеток) тормозит (сдерживает) активность
Th2-клеток, необходимых для осуществления IgE-ответа.
Образовавшиеся
IgE-антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство
специализированных рецепторах (высокоаффинные рецепторы для Fc-фрагмента
иммуноглобулина Е — Fc(RI), расположенных на тучных клетках слизистых оболочек
и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE-антителами, тучные клетки
оказываются готовы к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить
во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается
IgE-антителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них
секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены C4, D4, E4),
фактор активации тромбоцитов — FAT (триптаза и др.), которые вызывают повышение
сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры,
гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний.
Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции
(см. рисунок), развивающейся в течение первых минут после действия аллергена.
Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической
реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты,
нейтрофилы. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической
реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические
(провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует
позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза
обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, хронизацию
процесса, формирование и усиление аллерген-неспецифической тканевой
гиперреактивности, выражающейся в повышении чувствительности уже не только к
конкретному аллергену, но и к разнообразным неспецифическим раздражающим
воздействиям (дымы, газы, резкие запахи и пр.; см. рисунок).
Звенья
ранней и поздней фаз IgE-опосредованной аллергической реакции
Аллерген-специфическое
лечение имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии
аллергии, так как не действует на симптомы заболевания, а видоизменяет характер
реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез
заболевания и потому влияет на все патогенетические звенья аллергического
процесса [2].
